|
Несмотря на достижения последних лет, лечение остеогенной саркомы остается сложной клинической задачей. Возможным путем увеличения доли больных с благоприятным исходом может быть применение индивидуализированных схем лечения, основанных на дотерапевтической стратификации с учетом известных факторов риска. В последние годы наряду с известными факторами прогноза при остеогенной саркоме, такими, как пол, возраст, локализация опухоли, ее размеры, морфологический вариант, спонтанный некроз опухоли, тип дифференцировки, более активно стали изучаться факторы, связанные с лечением: фармакокинетика используемых цитостатиков и степень лечебного патоморфоза. Целью данной работы было: используя новые логико-статистические методы анализа данных сделать краткосрочный прогноз выживаемости больных остеогенной саркомой по показателям, характеризующим динамику щелочной фосфатазы в ходе предоперационного лечения и субпопуляции лимфоцитов периферической крови до начала лечения. Ранее по иммунологическим признакам, полученным при фенотипировании лимфоцитов крови с помощью широкой панели моноклональных антител, были созданы алгоритмы распознавания ряда характеристик остеогенной саркомы: объем и степень васкуляризации опухоли, чувствительность к химиотерапии, наличие метастаз (Кузнецов, Мачак, Кузнецова, 1995). Были использованы современные математические методы распознавания образов: метод оптимальных разбиений признаков (Сенько, 1999) и алгоритм статистически взвешенных синдромов (СВС) (Кузнецов, 1995), основанные на гипотезе о том, что в пространстве признаков существуют подобласти (синдромы), в которые чаще попадают объекты одной из исследуемых групп пациентов. Они предоставляют информацию для построения эффективного решающего правила (основанного на статистически взвешенном голосовании по подобластям) для отнесения исследуемого объекта к тому или иному классу. Построение алгоритмов осуществляется по обучающей информации, а именно набору описаний объектов, для которых известно, к каким классам они принадлежат. Так, больной относится к одной из двух формируемых групп в зависимости от того, наступил ли летальный исход ранее истечения фиксированного интервала времени после завершения курса лечения. Были исследованы 143 больных с локализованной формой остеогенной саркомы, находившихся на лечении в ОНЦ РАМН в период с 1986 по 1995 г.г., из них: мужчины - 88, женщины - 55. Средний возраст составил 20 лет. Исследовали параметры кривой динамики щелочной фосфатазы (ЩФ) сыворотки крови, являющейся одним из маркеров, используемых для наблюдения за течением остеогенной саркомы. Уровень ЩФ выражался в процентах превышения нормы. Использовали как абсолютные значения ЩФ в динамике, так и их производные. Из 111 больных с известным гистологическим ответом, анализировали 100 случаев (90%) с исходными значениями ЩФ, превышающими нормальный показатель. В 76 случаях отмечен слабый лечебный патоморфоз, группа 1, а в 24 - выраженный патоморфоз, группа 2. В результате использования метода СВС был построен оптимальный прогнозирующий алгоритм на наборе наиболее информативных показателей. Безошибочно осуществлен прогноз лечебного патоморфоза у 66% больных. Ошибочный прогноз получен в 11% случаев, а в 23% наблюдений прогноз был неопределенным. С помощью процедуры рандомизации методом Монте-Карло для генерирации случайных выборок (Сенько, 1999) доказан неслучайный характер выявленных взаимосвязей между показателями динамики ЩФ и степенью лечебного патоморфоза. Среди больных с выраженным ответом на лечение наблюдалось более существенное снижение активности ЩФ, как в начале лечения, так и в целом за весь период химиотерапии. Использование компьютерного алгоритма позволяет в конце предоперационной химиотерапии в 75 % случаев точно прогнозировать степень лечебного патоморфоза. Далее методом СВС был выявлен набор наиболее информативных показателей динамики ЩФ для прогнозирования безметастатической выживаемости. Факторами предопределяющими плохой прогноз оказались сохранение высоких уровней ЩФ, незначительное снижение или рост активности ЩФ на фоне первичной химиотерапии. Точный прогноз безметастатической выживаемости на 1-й год наблюдения был сделан у 53% больных, а для длительно леченых пациентов в 85% случаев. Следующим этапом был анализ анализ иммунологических данных, полученных до лечения, 80-ти больных остеогенной саркомой без метастазов: 25 - без метастазов в течение 1 года и 55 - с плохим исходом. В базу данных вошли количественные и процентные показатели субпопуляций лимфоцитов, полученные с помощью широкой панели дифференцировочных антигенов к лимфоцитам периферической крови (Becton Dickinson FACS-scan). Также измеряли уровни IgG, IgA и IgM по тесту Манчини. При использовании методов распознавания образов были выявлены изменения субпопуляций лимфоцитов и иммуноглобулинов у больных остеогенной саркомой с разным исходом заболевания. Наиболее информативным стал показатель HLA-DR+-лимфоцитов, который у больных с плохим исходом имел наиболее высокие показатели. Благодаря этому можно объяснить снижение цитотоксического эффекта у больных (что немаловажно для исхода заболевания) как результат конкуренции за антигенные детерминанты. Ранее для прогнозирования методом СВС наличия метастазов были выявлены 5 иммунологических признаков, причем наибольшей информативностью из них обладают процент и абсолютное значение активированных Т-клеток и NK-клетки (CD38+ -лимфоциты). Таким образом, созданные алгоритмы могут быть с успехом использованы для оценки эффекта предоперационного лечения и для прогноза безметастатической выживаемости больных остеогенной саркомой, что может способствовать оптимизации выбора объема хирургического вмешательства и коррекции лечебной программы. В дальнейшем для достижения наиболее надежного прогноза необходимо провести широкое исследование прогностической возможности разнообразных групп клинических факторов и данных лабораторных исследований. Причем, результирующий прогностический алгоритм должен использовать комбинацию наиболее эффективных факторов или групп факторов. Работа выполнена при поддержке гранта Российской Академии наук для молодых ученых (N5, резолюция президиума РАН от 13.07.1998).
|
