|
Внутрисуставные отложения кристаллов связаны с множеством острых и хронических изменений суставов. Эндогенные кристаллы, вызывающие патологические изменения, — это кристаллы мононатриевых уратов (солей мочевой кислоты), пирофосфатдегидрата кальция и основного фосфата кальция (гидроксиапатита). Экзогенные кристаллы эфиров кортикостероидов, талька, полиэтилена и метилметакрилата также могут вызывать поражения суставов. Силикон, полиэтилен и метилметакрилат применяют в искусственных суставах (протезах), а мельчайшие обломки таких протезов, накапливающиеся при длительном использовании и изнашивании искусственного материала, могут приводить к артритам и недостаточной функции протеза. И эндо-, и экзогенные кристаллы вызывают заболевания суставов путем включения механизмов, опосредованных цитокинами и приводящих к разрушению суставного хряща.
Подагра и подагрический артрит. Подагра весьма распространена, отражает заключительные этапы развития целой группы заболеваний, при которых возникает гиперурикемия (повышенное содержание мочевой кислоты в крови). Болезнь проявляется в преходящих приступах острого артрита, вызванного кристаллизацией уратов внутри и около суставов. Развивается хронический подагрический артрит, в суставах и других участках откладываются ураты. В этих местах формируются тофусы (очаги уплотнения, в данном случае подагрические узлы). Большинство больных хронической подагрой (хотя и не все) страдают также подагрической (уратной) нефропатией. Полагают, что гиперурикемия является необходимым, но не единственным условием для развития подагры. Более 10 % людей, живущих в западных странах, имеют признаки гиперурикемии, однако подагра возникает менее чем у 0,5 % лиц. Уровень уратов в плазме, превышающий 7 мг/100 мл, рассматривают как повышенный. Он превосходит степень насыщения плазмы уратами при нормальных температуре тела и рН крови.
Различают два типа подагры: первичную подагру, при которой основной метаболический дефект остается неизвестным или же подагра является главным следствием какого-то известного дефекта; вторичную подагру (10 % случаев), при которой причина гиперурикемии известна или же заболевание не является главным клиническим проявлением метаболического нарушения. Мочевая кислота является безбелковым азотистым компонентом плазмы и конечным продуктом обмена пуриновых оснований. Пурины синтезируются по двум механизмам: путем непосредственного синтеза из непуриновых предшественников de novo; непрямым способом, когда повторно используются свободные пуриновые основания, производные расщепления нуклеиновых кислот, имеющие эндо- или экзогенное происхождение. Во втором случае участвует гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза. Недостаточность этого фермента приводит к увеличению синтеза пуриновых нуклеотидов путем образования de novo и, следовательно, к повышению продукции мочевой кислоты. Полное отсутствие фермента встречается при редком Х-связанном синдроме Леша—Нихена, наблюдающемся исключительно у мужчин. Этот синдром характеризуется гиперурикемией, тяжелыми неврологическими нарушениями с умственной отсталостью и иногда подагрическим артритом. Менее тяжелые варианты недостаточности указанного фермента могут также вызывать гиперурикемию и подагрический артрит с незначительными неврологическими расстройствами, однако такие варианты встречаются редко. Подавляющее большинство случаев подагры относится к первичному типу, при котором метаболический дефект, лежащий в основе повышенного уровня мочевой кислоты, неизвестен.
Клиническое течение подагры имеет 4 стадии: бессимптомную гиперурикемию; острый подагрический артрит; промежуточную; хроническую с формированием тофусов. Бессимптомную гиперурикемию обнаруживают у мужчин в периоде полового созревания и у женщин после наступления менопаузы. По прошествии значительного периода времени острый подагрический артрит проявляется в форме неожиданного приступа мучительных суставных болей, сопровождающихся местной гиперемией, теплом в области поражения и сильной болезненностью. Все же симптомы, свидетельствующие о генерализации процесса, кроме небольшой лихорадки, для подагры нехарактерны. Подавляющее большинство первых приступов болезни носит моноартикулярный характер. Причем у 50 % всех больных поражается именно I плюснефаланговый сустав. Позже около 90 % пациентов подвергаются острым атакам в следующих суставах: тыла стопы, лодыжки, пяточном, коленном, запястья, межфаланговых и локтевых. Нелеченый острый подагрический артрит может продолжаться в течение нескольких часов, дней и даже недель. Но постепенно происходит полное разрешение процесса, и наступает бессимптомная промежуточная стадия болезни. Несмотря на то что у некоторых пациентов никогда больше не возникает повторного приступа болезни, большинство больных через несколько месяцев (или лет) все же испытывают вторую атаку. При отсутствии адекватной терапии атаки появляются через более короткие интервалы и нередко приобретают полиартикулярный характер. Спустя годы процесс уже не достигает полного разрешения и приобретает форму инвалидизирующей хронической подагры с тофусами. В среднем, начиная от первого острого приступа, на это уходит около 12 лет. В финальной стадии заболевания рентгенологически выявляются характерные околосуставные костные эрозии, вызванные отложениями кристаллов и утратой суставного пространства. Прогрессирование патологии приводит к тяжелому калечащему процессу. Часто в основе дальнейших тяжелых изменений лежит гипертензия. Признаки поражения почек (см. ниже) проявляются в форме почечной колики, вызванной прохождением песка и камней. Примерно 20 % больных хронической подагрой умирают от почечной недостаточности.
В превращении бессимптомной гиперурикемии в первичную подагру играют роль многие факторы. Перечислим некоторые из них: возраст больных и длительность гиперурикемии — подагра редко развивается до того момента, когда продолжительность гиперурикемии достигает 20—30 лет; генетическая предрасположенность — кроме хорошо определяемой .У-связанной аномалии гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (см. выше), первичная подагра возникает при мультифакториальном типе наследования (глава 8) и, таким образом, имеет семейный характер; тяжелые формы хронического алкоголизма; ожирение; прием определенных лекарств (например, тиазидов); токсические факторы, связанные с воздействием свинца и предрасполагающие к свинцовой подагре.
Центральным механизмом в патогенезе артрита является осаждение внутри суставов кристаллов мононатриевого урата. Синовиальная жидкость является для него гораздо худшим растворителем, чем плазма. Поэтому при гиперурикемии насыщенность суставной жидкости уратами становится слишком высокой, что особенно свойственно периферическим суставам (например, голеностопному). При продолжительной гиперурикемии микротофусы уратов появляются в синовиоцитах и суставном хряще. Затем какие-то неизвестные факторы (возможно, травма) инициируют освобождение кристаллов в синовиальную жидкость. За этим следует целый каскад событий. Благодаря своим свойствам освобожденные кристаллы обеспечивают хемотаксис и активируют комплемент. Формируются СЗа- и С5а- компоненты, что приводит к накоплению нейтрофилов и макрофагов в суставах и синовиальных оболочках. Фагоцитоз кристаллов индуцирует выделение токсических свободных радикалов и лейкотриенов. При гибели нейтрофилов освобождаются лизосомные ферменты. Макрофаги и синовиоциты секретируют множество медиаторов — интерлейкины-1, -6 и -8, фактор некроза опухоли-а, которые далее интенсифицируют воспалительную реакцию и усиливают повреждение суставных структур. Так развивается острый артрит, который обычно стихает в течение нескольких дней или недель, даже при отсутствии лечения.
Повторные атаки острого артрита приводят к развитию хронического артрита и формированию тофусов в воспаленных синовиальных оболочках, периартикулярной ткани и других местах. Со временем развиваются тяжелые повреждения хряща и нарушение функции сустава. Остается неясным, почему хронический артрит, даже несмотря на большое количество кристаллов в тканях суставов, протекает бессимптомно в течение периода от нескольких дней до нескольких месяцев.
Вполне определенные морфологические изменения при подагре включают: острый артрит; хронический артрит с формированием тофусов; наличие тофусов в различных тканях; подагрическую нефропатию.
Острый артрит характеризуется выраженной нейтрофильной инфильтрацией синовиальной оболочки и большим количеством лейкоцитов в синовиальной жидкости. Кристаллы мононатриевого урата часто обнаруживаются в цитоплазме нейтрофилов, а также в ткани синовиальной оболочки, где они находятся в виде мелких скоплений. Эти длинные тонкие кристаллы имеют игольчатую форму, но не дают двойного лучепреломления. В синовиальной оболочке определяются отек и венозный застой, а также рассеянные лимфоциты, плазматические клетки и макрофаги. Когда интенсивность кристаллизации снижается и многие кристаллы растворяются, явления острого артрита стихают.
Хронический артрит с образованием тофусов возникает из-за повторного осаждения уратовых кристаллов во время приступов острого артрита. Ураты могут обильно инкрустировать суставные поверхности и формировать в синовиальной оболочке заметные отложения. Синовиальная оболочка подвергается гиперплазии, фиброзу и утолщается из-за воспалительной инфильтрации и формирования паннуса, разрушающего подлежащий хрящ. В тяжелых случаях это приводит к околосуставной эрозии кости. Затем развивается фиброзный или костный анкилоз с частичной либо полной утратой функции сустава.
Плотные массы, очаги уплотнения являются характерным признаком подагры. Они формируются из больших скоплений уратных кристаллов, окруженных скоплениями макрофагов, лимфоцитов и гигантских клеток типа инородных тел, которые способны полностью или частично поглощать кристаллические массы. Тофусы могут появляться в суставном хряще, а также периартикулярных связках, сухожилиях и мягких тканях, включая сумки локтевого отростка и надколенника, пяточное сухожилие и ушные мочки. Реже их обнаруживают в почках, носовых хрящах и коже кончиков пальцев, ладоней и подошв. Поверхностно расположенные тофусы могут приводить к крупным изъязвлениям кожи.
Подагрическая нефропатия включает: отложение кристаллов мононатриевого урата в строме мозгового вещества, иногда с образованием тофусов; осаждение внутри канальцев свободных кристаллов мочевой кислоты; формирование камней из солей мочевой кислоты (особенно у больных с повышенным выделением мочевой кислоты). Могут возникать и вторичные осложнения, например пиелонефрит, особенно в тех случаях, когда ураты приводят к обструкции мочевых путей.
Отложение кристаллов пирофосфата кальция. Эта болезнь известна под названиями псевдоподагры и хондрокалъциноза, является одной из наиболее частых болезней, при которых в пораженных суставах формируются кристаллы. Такое отложение кристаллов возникает после 50 лет, причем с возрастом заболеваемость возрастает до 30—60 % у лиц, достигших возраста 85 лет и более [по Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1998]. Каких-либо расовых и половых различий не выявлено. Различают 3 типа хондрокалъциноза: спорадический (идиопатический), врожденный и вторичный. Последний связан с предшествующим повреждением сустава, гиперпаратиреозом, гемохроматозом, гипомагниемией, гипотиреозом, охронозом и сахарным диабетом. Условия, приводящие к образованию кристаллов, не вполне ясны. К ним может относиться изменение активности ферментов хрящевого матрикса, которые участвуют в образовании и расщеплении пирофосфата. В результате происходят накопление пирофосфата и окончательная его кристаллизация с кальцием. Сначала кристаллы откладываются в суставном матриксе, менисках и межпозвоночных дисках, а по мере увеличения отложений могут освобождаться из окружающей ткани и попадать в полость сустава. Кристаллы образуют белые, похожие на мел и крошащиеся депозиты, которые определяются в гистологических препаратах как овальные сине-фиолетовые (базофильные) массы. Отдельные кристаллические частицы, обладающие слабым двойным лучепреломлением, достигают в наибольшем поперечнике 0,5—5 мкм.
Хондрокальциноз нередко протекает без симптомов. Однако все же развивается острый, подострый или хронический артрит, имитирующий другие заболевания, такие как остеоартроз или ревматоидный артрит. Вовлечение в патологический процесс сустава может занимать период времени от нескольких дней до нескольких недель. Заболевание может быть моно- или полиартикулярным. Чаще поражаются коленные суставы, запястье, а также локтевые, плечевые и голеностопные суставы. В итоге примерно у 50 % больных развиваются существенные суставные нарушения.
|
