|
Гломерулярные (клубочковые) болезни являются причиной некоторых серьезных проблем в нефрологии. Например, хронический гломерулонефрит — одна из наиболее распространенных причин хронической почечной недостаточности. Клубочки могут быть повреждены под действием различных факторов, а также при системных заболеваниях. Аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка, сосудистые заболевания — гипертензия и узелковый периартериит, метаболические заболевания (сахарный диабет), а также некоторые врожденные заболевания (например, болезнь Фабри), часто повреждают клубочек. Различают первичный гломерулонефрит, при котором почка является единственным или преимущественно поврежденным органом, и вторичный гломерулонефрит, при котором этот парный орган повреждается в результате какоголибо общего заболевания.
Разные типы гломерулонефрита характеризуются одной (или более) из 4 основных тканевых реакций. Многоклеточность (гиперцеллюлярность) клубочков возникает при так называемых воспалительных поражениях, сопровождающихся увеличением количества клеток в клубочках. Эта многоклеточность связана с одной причиной или комбинацией двух следующих причин: пролиферацией мезангиальных, эндотелиальных, а в некоторых случаях и париетальных эпителиальных клеток; лейкоцитарной инфильтрацией, состоящей из нейтрофилов, моноцитов, а при некоторых заболеваниях и лимфоцитов. Наблюдают утолщение базальной мембраны. Под световым микроскопом это изменение проявляется в утолщении стенок капилляров, лучше всего видимом в срезах, окрашенных с помощью PASреакции. При электронной микроскопии можно распознать причину утолщения: утолщение собственно базальной мембраны, например при диабетическом гломерулосклерозе; осаждение аморфного электронноплотного вещества, представляющего собой преципити рованные белки на эндотелиальной или эпителиальной стороне базальной мембраны или в самой базальной мембране. Наиболее распространенный тип утолщения обусловлен появлением субэпителиальных депозитов, например при мембранозном гло мерул онефрите.
При гломерулонефрите могут быть гиалиноз и склероз. Гиали ноз клубочков связан с накоплением вещества, которое под световым микроскопом выглядит гомогенным и эозинофильным. При электронной микроскопии видно, что это вещество расположено вне клеток и состоит из преципитированных белков плазмы. Наблюдается также увеличение собственно базальной мембраны и мезангиального матрикса. Эти изменения приводят к облитерации капиллярных петель почечного клубочка (склероз) и развиваются обычно в исходе различных гломерулярных повреждений.
Дополнительные повреждения вызывают осаждение фибрина и аномальных веществ (амилоида, так называемых «плотных депозитов», липидов), интрагломерулярный тромбоз.
По масштабу и локализации поражения разделяют на глобальные, вовлекающие в патологию целый клубочек; сегментарные, поражающие лишь часть клубочка; диффузные, захватывающие все клубочки; фокальные, повреждающие часть почечных клубочков (схема 18.4). Эти термины используют в гистологической классификации гломерулонефрита.
Хотя клиническая картина каждого типа гломерулонефрита имеет свои особенности, существует 4 основных правила, которые, хотя и не абсолютны, но приемлемы для большинства случаев.
а Структурные изменения гломерулярной базальной мембраны (в основном связанные с ее утолщением) или массивные накопления мезангиального матрикса приводят к массивной потере белка с мочой и развитию нефротичес кого синдрома.
а Гломерулярные повреждения, обусловленные пролиферацией эндотелиальных или мезангиальных клеток, связаны с развитием гематурии, или нефритического синдрома.
а Если повреждения базальной мембраны сопровождаются клеточной пролиферацией, то говорят о наличии смешанного нефритического/нефротического синдрома.
а Если повреждения клубочков развиваются быстро и имеют диффузный характер, развивается картина острой почечной недостаточности.
Рассмотрим патогенез гломерулярных повреждений.
В основе большинства случаев первичного гломерулонефрита и многих вторичных гломерулопатий лежит иммуноопосредованное воспаление. Иммунные механизмы, с которыми связаны иммунные повреждения, подробно описаны в главе 5.
Острое воспаление характеризуется инфильтрацией почечного клубочка лейкоцитами и отеком, иногда сопровождающееся некрозом, геморрагиями и тромбозом. Преобладание нейтрофи лов типично для острого воспаления, в то время как для хронического более характерно наличие в инфильтрате моноцитов и лимфоцитов.
В почечном клубочке гистологическая картина характеризуется гиперклеточностью, набуханием клеток, некрозом и отложениями фибрина в капиллярных петлях. Гиперклеточность обусловлена как инфильтрацией клубочка лейкоцитами, так и пролиферацией клеток почечного клубочка — мезангиальных клеток, эндотелия и париетальных эпителиальных клеток. Некроз гломерулярных клеток характеризуется кариорексисом и пикно зом ядер, накоплением фибрина вместо разрушенных клеток и лизисом матрикса (фибриноидный некроз). В основе этих нарушений лежит выделение комплекса медиаторов, включая компоненты комплемента, факторы коагуляции, метаболиты кислорода, протеазы, эйкозаноиды, цитокины и др. Помимо этого, воспаление сопровождается появлением в почечных клубочках отложений иммунных комплексов. Этот процесс в стенке гломерулярных капилляров — первый механизм иммуноопосредован ного поражения, который был идентифицирован.
Существуют две формы повреждений почечных клубочков, обусловленные действием антител: 1) повреждения, связанные с осаждением растворимых циркулирующих иммунных комплексов; 2) повреждения, вызываемые антителами, связывающимися in situ либо с нерастворимыми гломерулярными антигенами, либо с антигенами, внедренными в почечный клубочек.
Отложение циркулирующих иммунных комплексов. Долгое время оно рассматривалось как наиболее важный фактор имму нокомплексного гломерулонефрита. Гранулярное свечение иммуноглобулинов и комплемента в клубочках, стенках сосудов и базальной мембране канальцев при иммунофлюоресцентной микроскопии свидетельствует об участии иммунных комплексов в патогенезе гломерулонефрита, васкулита и тубулоинтер стициального нефрита (рис. 18.3).
Экспериментальный нефрит легко воспроизвести с помощью введения больших количеств чужеродного белка (модель острого сывороточного нефрита), В ответ вырабатываются антитела, связывающие вводимый антиген и формирующие комплексы антиген—антитело. Антитела не имеют иммунологической специфичности для составных частей клубочка, а комплексы оказываются в клубочках благодаря их физикохимическим особенностям и гемодинамическим факторам, свойственным почечному клубочку (см. схему 18.5).
Многие исследователи, изменяя число, время и природу вводимого антигена, воспроизводили большинство морфологических форм острого и хронического иммунокомплексного гломерулонефрита. На основании полученных данных была выдвинута теория о том, что все формы иммунокомплексного нефрита человека вызываются отложением циркулирующих иммунных комплексов. Однако, как показали дальнейшие исследования, уровень циркулирующих иммунных комплексов не всегда коррелирует с тяжестью повреждения.
Осаждение иммунных комплексов in situ. В основе другого механизма, вызывающего повреждения в почечном клубочке, лежит осаждение иммунных комплексов in situ. При этой форме повреждения антитела реагируют непосредственно с постоянными компонентами клубочка (например, коллагеном IV типа в гломе рулярной базальной мембране) или антигенами, внедренными в клубочки (связывание катионных гетерогенных белков с гломеру лярной базальной мембраной). Линейное свечение иммуноглобулинов вдоль гломерулярной базальной мембраны при иммуно флюоресцентной микроскопии указывает на связывание in situ антител к гломерулярной базальной мембране с ее компонентами (рис. 18.4). В настоящее время этот механизм рассматривают как ведущий в патогенезе большинства форм гломерулонефрита.
Существует несколько экспериментальных моделей, отражающих различные механизмы антительного гломерулярного повреждения: антиГБМ (гломерулярная базальная мембрана)нефрит [нефротоксический нефрит, Масуги (Мази^Онефрит], антиэпи телиальноклеточный нефрит [нефрит Хаймана; Heyman], анти мезангиальноклеточный нефрит {ант иThy 1.1нефрит), нефрит, индуцированный аутоантителами к цитоплазме нейтрофилов [ап tineutrophil cytoplasmic autoantibodies (AN С А)нефрит].
Ант иГ Б Мн е ф р и т. В этой модели антитела направлены непосредственно против антигенов, структурно расположенных в базальной мембране клубочка (см. схему 18.5). Введенные антитела оседают по всей длине базальной мембраны почечного клубочка, вызывая при иммунофлюоресценции гомогенное, диффузное, линейное свечение (см. рис. 18.4). Нередко антитела к гломерулярной базальной мембране перекрестно реагируют с другими базальными мембранами (особенно легочных альвеол), вызывая одновременное повреждение легких и почек (син дрсм Гудпасчера, см. ниже). Антительный нефрит встречается менее :ем в 5 % случаев гломерулонефрита человека. Большинство случаев антительного нефрита характеризуется тяжелыми гломерулярными повреждениями и развитием быстро прогрессирующей почечной недостаточности.
Нефрит Хаймана. Модель была получена путем иммунизации крыс суспензией коркового слоя почек животных. Эта модель получила название активного нефрита Хаймана. Позже установили, что антитела, образующиеся у крыс, направлены против антигена, локализованного на щеточной кайме эпителия проксимальных канальцев и подоцитах (FxlAанти ген). При введении антител к FxlAантигену была получена пассивная форма нефрита Хаймана. Антитела формировали in situ депозиты иммунных комплексов, которые при электронной микроскопии локализуются вдоль субэпителиальной поверхности базальной мембраны, напоминая мембранозную гломеру лопатию у человека (см. схему 18.5).
Ант иТ hy 1.1нефрит. Thy 1.1антиген является фос фатидилинозитольным гликопротеином, экспрессируемым на тимоцитах, ряде клеток соединительной ткани и на мезангиаль ных клетках крыс. При введении антител к Thy 1.1антигену антитела фиксируются на мезангиальных клетках, развивается мезангиолизис с последующей пролиферацией мезангиальных клеток. Все это напоминает иммунокомплексную форму мезан гиопролиферативного гломерулонефрита человека.
А N С Ан е ф р и т. Мишенью для нейтрофильных аутоан тител служат белки цитоплазматических гранул нейтрофилов и лизосом моноцитов. Развивающийся ANCAнефрит сопровождается инфильтрацией почечного клубочка нейтрофилами и моноцитами, фибриноидным некрозом и распадом лейкоцитов. Наряду с капиллярами почечных клубочков ANCA поражают стенки других сосудов, способствуя развитию васкулита. Доказана ведущая роль ANCA в патогенезе (80—90 %) гранулематоза Вегенера и микроскопического полиангиита, ряда случаев гломерулонефрита с полулуниями.
Помимо этого, антитела могут реагировать in situ с ранее внедренными в структуры почечных клубочков негломеруляр ными антигенами. Внедренными антигенами могут быть кати онные молекулы, связывающиеся с анионными сайтами гломерулярной базальной мембраны; ДНК, обладающая сродством (аффинностью) к компонентам гломерулярной базальной мембраны; бактериальные продукты, такие как эндострептозин — белок стрептококков группы А; крупные агрегированные белки, например агрегированные IgG, которые оседают в мезангии из за своих размеров и наличия на мезангиальных клетках Fcpe цепторов; иммунные комплексы (так как они имеют участки, способные взаимодействовать со свободными антителом, антигеном или комплементом). Нет недостатка и в других возможных внедренных антигенах, включая вирусные, бактериальные и паразитарные продукты и лекарства. Большинство этих антигенов дает гранулярное или гетерогенное свечение депозитов иммуноглобулинов при иммунофлюоресцентной микроскопии.
Клеточнообусловленный иммунитет при гломерулонефрите. Хотя антителоопосредованные механизмы могут инициировать многие формы гломерулонефрита, существуют неопровержимые доказательства того, что сенсибилизированные нефрито генные Тлимфоциты повреждают почечные клубочки и участвуют в прогрессировании многих форм гломерулонефрита. «Ключом» к объяснению этого феномена служит наличие моноцитов/макрофагов и Тлимфоцитов в почечных клубочках при некоторых формах гломерулонефрита (см. главу 5).
Медиаторы повреждения почечного клубочка. Лейкоциты, инфильтрирующие почечный клубочек, как и сами клетки почечного клубочка, выделяют медиаторы, которые вызывают как повреждения, так и реактивные изменения, характерные для острого и хронического воспаления.
Нейтрофилы инфильтрируют почечный клубочек при тех типах гломерулонефрита, которые связаны с активацией комплемента, приводящей к образованию хемотаксических агентов, главным образом С5а и сопровождающейся Fcобусловленным иммунным прилипанием. Нейтрофилы выделяют протеазы, разрушающие гломерулярную базальную мембрану, свободные радикалы кислорода, вызывающие гибель клеток, метаболиты арахидоновой кислоты, с которыми связано уменьшение почечного кровотока.
Моноциты, макрофаги и лимфоциты инфильтрируют почечный клубочек и при антитело и клеточнообусловленных реакциях продуцируют огромное количество различных биологически активных молекул.
При иммунологически обусловленном повреждении происходит агрегация тромбоцитов в почечных клубочках, являющихся источником эйкозаноидов и ростовых факторов.
Резидентные гломерулярные клетки (особенно мезангиаль ные) после стимуляции способны образовывать воспалительные медиаторы — свободные радикалы кислорода, цитокины, факторы роста, эйкозаноиды, оксид азота и эндотелии. В отсутствие лейкоцитарной инфильтрации они могут инициировать воспалительный ответ в почечных клубочках.
Фактически все воспалительные химические медиаторы (см. главу 4) вовлечены в повреждение почечных клубочков, вызывая гибель одних клеток и стимуляцию других. Хемотаксические компоненты комплемента способствуют прилипанию лейкоцитов и выходу их из капилляров в мезангий. Эйкозаноиды, оксид азота и эндотелии участвуют в развитии гемодинамических нарушений. Цитокины, особенно интерлейкин (ИЛ)1 и фактор некроза опухоли (ФНО)а, стимулируют прилипание лейкоцитов и ряд других эффектов. Ростовые факторы, в частности тромбоцитарный фактор роста (ТцФР), участвуют в пролиферации мезангиальных клеток, а трансформирующий фактор роста (ТФР)р стимулирует накопление внеклеточного матрикса, приводящее к развитию гломерулосклероза при хроническом течении заболевания.
Система свертывания крови также участвует в повреждении почечного клубочка. Фибрин часто обнаруживают в капиллярных петлях почечных клубочков при гломерулонефрите, а фибриноген может проникать в пространство капсулы клубочка, являясь стимулом для пролиферации клеток париетального эпителия. Образование фибрина обусловлено главным образом стимуляцией прокоагулянтной активности макрофагов.
Многие виды гломерулонефрита сопровождаются появлением воспалительных клеток — лимфоцитов и макрофагов — в ин терстиции. В некоторых случаях, например при антительном гломерулонефрите, появление инфильтрата индуцирует синтез перекрестно реагирующих антител к базальной мембране канальцев. В других случаях развитие инфильтрата связано с гиперчувствительностью замедленного типа.
|
