|
Онкологические заболевания — самая важная патология молочных желез. Речь идет не только о довольно частых болезнях женщин, но и широком клинико-морфологическом разнообразии новообразований, встречающихся в молочной железе.
Фиброаденома. Она является самой частой доброкачественной опухолью молочных желез. В формировании новообразования участвуют и строма, и железистая паренхима органа. Однако, по данным цитогенетических исследований, лишь фиброзный (стромальный) компонент имеет клональное происхождение. Опухоль развивается только из внутридольковой стромы. Появляясь у женщин любого возраста в течение репродуктивного периода, это новообразование все же чаще возникает у лиц до 30 лет. Множественные и мелкие узлы, напоминающие фиброаденому, обнаруживаются при кистозных поражениях и называются фиброаденоматозом.
Как правило, фиброаденома представляет собой одиночный, четко ограниченный, шаровидный узел, легко смещаемый в ткани железы при пальпации. Наиболее типичная локализация — верхненаружный квадрант молочной железы. Размеры узла варьируют в пределах 1—4 см, но изредка попадаются гигантские формы (10—15 см). На разрезе опухоль серовато-белая, может содержать щелевидные пустоты. На поздних стадиях менструального цикла она может незначительно увеличиваться, а беременность способна стимулировать опухолевой рост. В период беременности эпителиальные структуры фиброаденомы претерпевают лактационные изменения. Кроме того, в этот период иногда возникают инфаркт и вторичное воспаление в опухолевом узле. После менопаузы нередко отмечают регресс или обызвествление новообразования. Под микроскопом видно, что в нежной, но коллагенизированной строме опухоли, напоминающей внутридольковую строму, заключены железистые и кистозно-расширенные полости, выстланные мелкими, темными эпителиоцитами. При периканаликулярном варианте фиброаденомы видны круглые или овальные железистые полости, иногда немного расширенные и выстланные однослойным или многослойно-многорядным эпителием. При интраканаликулярном варианте пролиферирующая строма сдавливает железистые структуры, которые приобретают вид узких полос или ветвящихся тяжей, напоминающих рога оленя.
Филлодная (листовидная) опухоль. Подобно фиброаденоме, это новообразование развивается из внутридольковой стромы, но в отличие от нее может рецидивировать или озлокачествляться. Филлодная опухоль встречается значительно реже, чем фиброаденома, и отличается более высокими целлюлярностью и митотической активностью, а также полиморфизмом клеток стромы опухоли, а в случае малигнизации — утратой границ между стромой и эпителиальными структурами, появлением признаков инвазии. Чаще всего встречаются опухоли низкой степени злокачественности (высокодифференцированные), которые способны рецидивировать, но не дают метастазов. Более редкие новообразования высокой степени злокачественности (низкодифференцированные) ведут себя агрессивно, склонны к рецидивам и отдаленным гематогенным метастазам. Как и другим саркомам, злокачественным филлодным опухолям лимфогенные метастазы несвойственны. Такие новообразования иногда называют филлодной цистосаркомой, однако все же большинство филлодных опухолей отличается доброкачественным течением.
Филлодные опухоли варьируют от 2—3 до 10—20 см в диаметре. Более крупные узлы имеют дольчатое строение (поперечный гистологический срез опухоли обычно имеет листовидную форму, отсюда название «филлодная»; «лист», как правило, заполняет частично или полностью кистозно расширенный проток, отсюда синоним «филлодная цистаденома»). Опухоль часто покрыта обычным многослойно-многорядным эпителием. Новообразование низкой степени злокачественности (высокой степени гистологической дифференцировки) под микроскопом напоминает фиброаденому, отличаясь от нее лишь целлюлярностью и повышенной митотической активностью. Низкодифференцированную опухоль высокой степени злокачественности трудно отличить от других мягкотканных сарком. Изредка строма филлодной опухоли может содержать фокусы рабдомиосаркомы.
Внутрипротоковая папиллома. Как правило, это одиночная и абсолютно доброкачественная опухоль, которая выявляется в молочных протоках или синусах. Она вызывает серозные или кровянистые выделения из соска. Такая папиллома нередко прощупывается как небольшое субареолярное уплотнение и почти никогда не превышает 1 см в диаметре. Под микроскопом определяется сосочковое строение новообразования, в одно- или двухслойной выстилке которого эпителиоциты имеют кубическую или цилиндрическую форму. Часть клеток выстилки может быть представлена миоэпителиальными элементами. Плохим прогностическим признаком считают появление множественных внутрипротоковых папиллом. Аденома соска и флоридный папилломатоз соска — это опухолевые формы папиллярной гиперплазии протокового эпителия, сопровождающиеся фиброзом. Их следует отличать от внутрипротоковых папиллом, поскольку эти формы малигнизируются в 16 % случаев.
Рак молочной железы. Он является причиной смерти у 18— 20 % женщин, погибающих от злокачественных новообразований, и занимает второе место после рака легких в структуре смертности. За последние 80 лет отмечено увеличение заболеваемости раком молочных желез. От этой болезни в США ежегодно погибают около 43 ООО женщин [по Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1998]. Причем американки страдают от этого заболевания в 5 раз чаще, чем жительницы японских островов и Тайваня. Рак молочной железы почти не встречается у женщин моложе 25 лет.
В настоящее время четко установлена генетическая предрасположенность к раку молочной железы. Риск заболеваемости пропорционален количеству кровных родственниц, страдающих раком молочной железы, а также возрасту, в котором у родственницы) опухоль была обнаружена. Чем моложе кровные родственницы в момент выявления у них рака и чем чаще имеется двустороннее поражение, тем выше генетическая предрасположенность к раку молочной железы. Так, у женщин, у которых одна родственница в 1-м колене родства болеет раком молочной железы, заболеваемость в 1,5—2 раза выше таковой у лиц, не имеющих указанной ссмсйной связи. Но если таких больных родственниц две, то риск возрастает в 4—6 раз. В настоящее время выделяют семьи с высоким риском развития рака молочной железы и явной аутосомно-доминантной передачей признака, Известна также связь с семейными поражениями яичников.
У 25 % больных с синдромом Ли-Фраумени, при котором на основе мутации тумор-супрессора р53 в зародышевых линиях возникают множественные саркомы и карциномы, развивается рак молочной железы.
Известно также, что заболеваемость раком молочной железы возрастает при:
• увеличении репродуктивного периода жизни — ранней первой менструации (менархе) и поздней менопаузе, неспособности к деторождению (или при отсутствии родов);
• первых родах в возрасте старше 30 лет;
• ожирении, когда в жировых депо происходит синтез эстрогенов;
• лечении эстрогенами, использовании оральных контрацептивов, содержащих эстрогены;
• наличии фиброзно-кистозных изменений в молочной железе с атипичной гиперплазией эпителия (см. выше);
• наличии рака в противоположной молочной железе или в эндометрии.
Выделяют три группы факторов, влияющих на возникновение рака молочной железы: генетические факторы, нарушения гормонального равновесия (дисгормональные состояния) и некоторые факторы окружающей среды. В эксперименте удалось индуцировать рак молочной железы с помощью вирусов, однако у человека этиологическая роль вирусов пока не доказана. О генетической предрасположенности говорилось выше. В семьях, члены которых заболевали раком молочной железы в раннем возрасте, выделен ген, ответственный за возникновение канцерогенеза. Он располагается на хромосоме 17q21 и получил обозначение BRCA-1 (breast carcinoma 1, о нем см. в главе 21, поскольку этот ген участвует также в развитии рака яичников). Избыток эндогенных эстрогенов, появляющийся при дисгормональных состояниях (долгий репродуктивный период, отсутствие родов, поздние роды), выражается в ритмичных подъемах уровня этих гормонов в менструальном цикле. К другим процессам, создающим гиперэстрогенемию, относятся функционирующие опухоли яичников, вырабатывающие женские половые гормоны. Любопытны пути воздействия эстрогенов. Эпителиоциты нормальных молочных желез содержат рецепторы для эстрогенов и прогестерона. Эти рецепторы выявлены и в раке молочной железы. Оказалось, что раковые эпителиоциты вырабатывают также ряд промоторов и ингибиторов роста. Многие исследователи считают, что эти субстанции вовлечены в аутокринный механизм опухолевой прогрессии. Продукция указанных факторов зависит от наличия эстрогенов. Полагают, что в прогрессии рака большую роль играют взаимоотношения между циркулирующими гормонами, гормональными рецепторами на раковых эпителиоцитах и аутокринными факторами роста.
Среди факторов окружающей среды выделяют канцерогенный эффект алкоголя при хроническом алкоголизме, а также воздействие различных факторов (радиация, химикаты и др.) на соответствующие онкогены и тумор-супрессорные гены (см. главы 7 и 9). Так, у 5—30 % больных раком молочных желез отмечается амплификация гена erb В2/пеи. Последний сходен с геном рецептора для эпидермального фактора роста, что выражается в сверхэкспрессии белка этого гена (pl85crb) в раковых клетках. Сверхэкспрессия указанного генного продукта связана с плохим прогнозом для тех вариантов рака молочной железы, которые сопровождаются лимфогенными метастазами. Инсерция активированного онкогена erb В2/пеи подопытным трансгенным мышам приводит к развитию у них аденокарциномы молочных желез. У женщин, болеющих раком молочной железы, обнаружена также амплификация гена int-2 (который гомологичен рецепторному гену фактора роста фибробластов), c-ras и с-тус. Наконец, у 50 % больных выявлены соматические мутации супрессорного гена р53 и у 20 % — гена Rb.
По частоте поражения рак левой молочной железы преобладает над раком правой в соотношении 110:100. Лишь у 4—5 % больных процесс двусторонний, синхронный или метахронный. Около 50 % карцином развивается в верхненаружном квадранте органа, более 20 % — в центральной или субареолярной зоне, не менее 10 % — в любом из остальных участков. В табл. 20.1 представлен перечень морфологических форм рака молочной железы, основанный на гистологической классификации ВОЗ. Для некоторых форм рака приведены показатели частоты. Остановимся на морфологических особенностях некоторых важнейших форм рака молочной железы.
Неинвазивный рак (карцинома in situ). Внутрипротоковая карцинома in situ. Она составляет 20—30 % всех вариантов рака молочной железы. Внутриэпителиальный рак (карцинома in situ) охарактеризован в главе 7. Раковые эпителиоциты, лишенные способности к инвазии и метастазированию, тем не менее могут распространяться по протокам молочной железы. Выделяют три гистологические разновидности этой формы: комедокарциному, криброзный рак и внутрипротоковый папиллярный рак. Для комедокарциномы характерно интенсивное размножение малигнизированных эпителиоцитов, имеющих признаки низкой гистологической дифференцировки. Быстрая пролиферация и смена раковых клеток сопровождаются их десквамацией. Поэтому просвет пораженных протоков обычно заполнен некротическими массами, которые через некоторое время могут обызвествляться. Эти массы в виде темно-серых угрей (лат. comedo — угорь) выдавливаются из молочных синусов при надавливании на пораженный орган. При криброзной разновидности в гиперплазированной выстилке расширенных протоков видны многочисленные железистые полости. Папиллярный характер роста при внутрипротоковом раке наблюдается редко. Все эти разновидности, особенно комедокарциному, расценивают как предшественников инвазивного процесса. До 10 % женщин, перенесших секторальную резекцию по поводу криброзной или папиллярной внутрипротоковой карциномы in situ, страдают впоследствии от рецидива или появления инвазивной опухоли. Однако для комедокарциномы этот показатель выше — до 40%.
Дольковая карцинома in situ. При этой форме внутриэпителиальная гиперплазия и малигнизация отмечаются в одном или более терминальных протоках либо в альвеолах. Эпителиоциты крупнее нормальных. Они имеют овальные или круглые ядра с отчетливыми ядрышками и признаками атипии, а также полиморфизма. Очаги долькового внутриэпителиального рака, как правило, обнаруживают в материале, иссеченном по поводу фиброзно-кистозного процесса, а также поблизости от инвазивной карциномы или внутрипротокового рака. Обычно они множественны и нередко двусторонние. Частота перехода в инвазивный процесс варьирует.
Инвазивный (инфильтрирующий) рак. Инвазивная протоковая карцинома. Это самая частая форма — 60— 80 % всех наблюдений рака молочной железы. Большинство разновидностей этой формы составляет скирр (скиррозный, твердый, фиброзный рак). Диаметр бесформенного, но хорошо пальпируемого и визуально ограниченного опухолевого узла обычно варьирует в пределах 1—5 см. Опухоль плотная, на разрезе может напоминать сырой картофель. Иногда она содержит белые, так называемые меловые участки некроза,
иногда мелкие кальцинаты и при поверхностной локализации способна втягивать кожу или смещать сосок железы. Гистологическое строение опухоли в большинстве случаев соответствует СКППОУ: темные атипичные клетки протоковой выстилки с гиперхромными мономорфными ядрами располагаются небольшими гнездами, тяжами, мелкими трубочками в развитой фиброзной строме. Во многих случаях сильно выражен клеточный полиморфизм и размер раковых эпителиоцитов варьирует от мелкого до весьма крупного. Инвазия происходит по периваскулярным и периневральным прослойкам, часто с проникновением опухолевой ткани в лимфатические, а иногда и в кровеносные сосуды. По уровню атипии ядер и обшей гистологической дифференцировки паренхимы (есть формирование железистых трубок или нет) инвазивные протоковые раки подразделяют на высоко-, умеренно- и низкодифферен- цированные.
Медуллярный рак. Эта опухоль составляет 1—5 % всех карцином молочной железы. К моменту диагностики средний диаметр опухолевого узла достигает 2—3 см, встречаются и более крупные опухоли с поперечником 5 см. В ткани медуллярной карциномы не выражена десмоплазия (формирование фиброзной ткани), что делает границы опухоли менее пальпируемыми. Опухоль на разрезе представляет собой сочную мясистую ткань, почти всегда содержащую участки некроза и кровоизлияний. Под микроскопом прежде всего определяются солидные, синцитиоподобные пласты, построенные из крупных клеток с относительно светлыми, часто полиморфными ядрами, в которых отчетливо видны ядрышки. В скудном стромальном компоненте опухоли выражена лимфоцитарная инфильтрация. Последнее связывают с лучшим прогнозом при медуллярном раке по сравнению с таковым при других инвазивных протоковых карциномах. Даже при наличии метастазов в подмышечных лимфатических узлах 10-летняя выживаемость превышает 70 %.
Коллоидный, или слизеобразующий, рак. Он встречается реже, чем предыдущие формы. Как правило, он поражает пожилых и старых женщин. Эта опухоль может медленно расти в течение многих лет. Очень мягкий опухолевый узел имеет на разрезе вид бледного голубовато-серого желатина; 75 % объема опухолевого узла занято слизью, а при смешанной форме эти массы комбинируются со структурами других разновидностей инвазивного протокового рака. Для «чистой» формы коллоидного рака характерны обширные «озера», заполненные слабооксифильным аморфным муцином (слизью) и распространяющиеся по тканевым пространствам и зонам расщепления. В слизи определяются плавающие мелкие островки опухолевой ткани, имеющие железистое строение, а также отдельные раковые клетки, нередко перстневидные. При смешанной форме наряду с «озерами» слизи выявляются участки опухолевой паренхимы, соответствующие другим формам инвазивной протоковой карциномы.
Болезнь Педжета (J.Paget). Это поверхностный рак соска и ареолы молочной железы, одна из форм протокового рака, который возникает в выстилке молочных синусов. Считают, что затем этот рак распространяется интраэпителиально и захватывает кожу соска и ареолы. Исследования последних лет показали, что кожные поражения при болезни Педжета всегда связаны с подлежащей протоковой карциномой in situ, реже с инвазивным протоковым раком, растущим глубже в ткани железы. Макроскопически болезнь Педжета проявляется, как правило, в мокнутии (отделении серозного экссудата через дефекты эпидермиса) пораженной кожи молочной железы, э1сземоподобном поражении, часто с изъязвлением, иногда полностью разрушающим сосок. Вокруг поверхностных некротических дефектов имеются воспалительная гиперемия и отек. Под микроскопом и в эпидермисе, и в малигнизированных пластах протоковой карциномы обнаруживают раковые клетки Педжета. Это крупные клетки с обильной светлой или оптически пустой цитоплазмой и ядрами средних или больших размеров. С помощью различных методик в них обнаруживают включения слизи, эпителиальные мембранные антигены и низкомолекулярные кератины. Прогноз при этой форме рака зависит от глубины инвазии структур протоковой карциномы.
Инвазивный дольковый рак. Эта опухоль развивается, скорее всего, из эпителия альвеол молочной железы; составляет 5—10 % случаев рака молочной железы. По сравнению с протоковым раком эта форма значительно чаще — по меньшей мере у 20 % больных — поражает обе молочные железы. Кроме того, инвазивный дольковый рак часто обладает мультицентрическим ростом. Опухолевый узел имеет резиноподобную консистенцию и нечеткие границы. Иногда он выглядит как типичный скирр (см. выше). Под микроскопом паренхима новообразования состоит из узких тяжей и цепочек, сформированных из мелких темных и относительно мономорфных раковых эпителиоцитов, которые инфильтрируют фиброзную строму разной степени плотности. Встречаются и солидные гнезд. Комплексы раковой паренхимы часто располагаются концентрическими полосами вокруг нормальных протоков. Между тем отличить инвазивный дольковый рак от инвазивного протокового рака бывает крайне трудно. Более того, встречаются смешанные или так называемые промежуточные формы рака.
Признаки, общие для всех инвазивных раков молочных желез. Независимо от гистологического строения инфильтративная карцинома способна расти внутри молочной железы во всех направлениях. Со временем она может врастать в глубокую фасцию грудной клетки и тогда приобретает фиксированную локализацию. Распространение в сторону кожи приводит не только к фиксации, но и к втяжениям и впадинам на коже груди, часто весьма характерным для злокачественного процесса. Значительное вовлечение в инвазивный и метастатический процесс лимфатических сосудов, дренирующих пораженный орган, нередко приводит к блоку дренажа и большой лимфедеме с утолщением и шелушением кожи молочной железы. Это осложнение известно с давних времен под названием оранжевого шелушения (peau d'orange). По мере вовлечения в процесс крупных протоков может происходить втяжение соска.
Иногда рак широко прорастает в ткани грудной клетки, поражая множество лимфатических сосудов и приводя к острому отеку, гиперемии и болезненности молочной железы. Такой вариант опухолевого роста получил название воспалительной карциномы. Это не какой-то специальный морфологический вариант, а лишь состояние, отражающее воспалительные изменения, связанные с блоками лимфатического дренажа кожи органа. При таком состоянии, как правило, отмечают еще и многочисленные метастазы в различных органах. Массовое (скрининговое) применение маммографии позволяет обнаруживать злокачественную опухоль молочной железы еще до достижения ею пальпируемого объема. Как правило, такое новообразование становится рентгенологически заметным благодаря двум характерным изменениям: патологической плотности ткани, выделяющейся на фоне жировой клетчатки и особенно заметной у женщин в постменопаузальном периоде, и наличию микрокальцинатов. Последние отличаются от таковых, определяемых при доброкачественных процессах в молочных железах. Они мельче, более многочисленны и располагаются более тесными скоплениями. Важно отметить, что некоторые опухоли обнаружить на рентгенограммах не удается.
Согласно системе TNM приняты следующие обозначения стадий распространения инвазивного рака молочной железы:
Tis — карцинома in situ во всех морфологических вариантах (см. выше);
Т{ — опухоль не превышает 2 см в наибольшем поперечнике и фиксирована или не фиксирована к грудной фасции и (или) мышце;
Т2 — раковый узел диаметром 2—5 см с фиксацией к грудной фасции и(или) мышце или без таковой;
Т3 — фиксированная или не фиксированная к грудной фасции и(или) мышце опухоль превышает 5 см в наибольшем поперечнике;
Т4 — новообразование любого размера, прорастающее стенку грудной клетки (переднюю зубчатую, но не грудную, мышцу, ребра и межреберные мышцы) и кожу.
Лимфогенные метастазы маркируют следующим образом:
Ni — на стороне ракового поражения имеются увеличенные и смещаемые при пальпации подмышечные узлы;
N2 — на стороне поражения выявляются увеличенные подмышечные лимфатические узлы, спаянные друг с другом или с окружающими тканями;
N3 — на стороне поражения обнаруживаются увеличенные над- и подключичные лимфатические узлы.
В отношении дистантных гематогенных метастазов принят лишь один значок Мь свидетельствующий об их наличии.
Как и при других злокачественных новообразованиях, на прогноз и отдаленные результаты лечения при инвазивном раке молочных желез влияет целый ряд факторов:
• при своевременном лечении опухолей менее 2 см в диаметре прогноз благоприятен;
• 80 % больных с опухолями, не сопровождающимися метастатическим поражением подмышечных лимфатических узлов, после хирургического лечения выживают в течение 5 лет. При вовлечении в процесс 1—3 узлов этот показатель снижается до 50 %, а при поражении 4 и более узлов он становится менее 21 %;
• после радикальной мастэктомии по поводу инвазивного рака известны следующие уровни 5-летней выживаемости в зависимости от гистологического строения опухоли: для внутрипротоковой карциномы — 74 %, для папиллярного рака — 65 %, медуллярного — 58 %, коллоидного — тоже 58 %, инвазивного долькового — 34 %, инвазивного протокового — 29 %;
• большое, среднее количество или полное отсутствие рецепторов для эстрогенов на раковых эпителиоцитах соответствует высокому, умеренному или низкому уровню гистологической дифференцировки паренхимы опухоли, а также уровню чувствительности к антиэстрогенной терапии и оофорэктомии (удалению яичников). 70 % раков с эстрогенными рецепторами регрессирует под влиянием соответствующей гормонотерапии и лишь 5 % не поддается такому лечению. Максимальный лечебный эффект отмечен при опухолях, содержащих рецепторы и для эстрогенов, и для прогестерона. В целом рак с большим количеством эстрогенных рецепторов характеризуется гораздо лучшим прогнозом, нежели опухоли, имеющие среднее число рецепторов и не обладающие ими вовсе;
• повышенный индекс митотической активности раковых клеток, их анэуплоидия и разброс пиков ДНК, измеряемых с помощью проточной цитометрии — маркеры плохого прогноза. Так, в инвазивных карциномах молочной железы у раковых эпителиоцитов, находящихся в фазах клеточного цикла G0/Gb выявляются околотетраплоидные пики содержания ДНК;
• столь же показательным является наличие в раковых клетках амплифицированных или активированных генов, в частности с-егЬВ2\
• имеется существенное соответствие между ангиогенезом, т.е. степенью развития (плотностью) микроциркуляторного русла в зоне роста (инвазии) опухоли и последующим развитием метастазов;
• наличие и количество ферментов, облегчающих инвазию опухолевых клеток (таких, как катепсин D и стромелизин) также в какой-то степени является прогностическими маркерами.
К признакам, имеющим неблагоприятное прогностическое значение, относятся обширная лимфедема, множественные фокусы опухолевого роста в коже молочной железы, врастание опухоли в ткани грудной клетки и прочие параметры, указанные выше и входящие в систему TNM.
Другие злокачественные опухоли молочной железы. Такие новообразования могут возникать в коже, покрывающей этот парный орган, а также в потовых, сальных железах и волосяных фолликулах кожи, наконец, в фиброзной и жировой строме молочной железы. Все эти опухоли идентичны по своему строению и прочим признакам своим аналогам в других органах. Те из них, которые развиваются из эпидермиса, представляют собой обычно базально-клеточный или обычный плоскоклеточный рак. Опухоли из придатков кожи, как правило, являются карциномами потовых или сальных желез.
Стромалъные новообразования — это фибро-, миксо-, липо-, ангио-, хондро- и даже остеосаркомы. Последняя форма, по-ви- димому, происходит из очагов метапластической дифференцировки стромальных фибробластов. Саркомы растут быстро, формируют крупные мясистые узлы, которые приводят к увеличению груди и изменению ее контуров. Чаще чем при карциномах (кроме болезни Педжета) встречаются врастание опухоли в кожу и изъязвления. Как и при саркомах других органов, метастазирование осуществляется гематогенным путем (в частности, в легкие). Прогноз почти всегда плохой. Наиболее злокачественными из этой группы опухолей считают ангиосаркомы.
|
